Una conoscenza più approfondita dei
meccanismi alla base di una malattia rara caratterizzata da
danno renale associato a cardiomiopatia è stata resa possibile
dalla collaborazione tra due centri di ricerca campani,
l'istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli e
il Biogem di Ariano Irpino. Tale conoscenza potrebbe aprire la
strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche contro la
malattia, una patologia molto rara, di cui al momento si
conoscono soltanto 10 famiglie colpite nel mondo. Protagonisti
principali dello studio sono il professor Andrea Ballabio,
direttore del Tigem, con i ricercatori Irene Sambri e Marco
Ferniani, e il professor Francesco Trepiccione, direttore del
Laboratorio di Nefrologia Traslazionale di Biogem.
''Tutto è cominciato - spiega il professore Trepiccione -
quando è arrivata alla nostra attenzione una famiglia in cui
molti componenti presentavano un quadro clinico renale segnato
dalla perdita, nelle urine, di grandi quantità di potassio e
magnesio, tanto da far abbassare di molto i livelli nel sangue
di questi ioni ed esporli a crampi, stanchezza e, soprattutto, a
rischio di improvvisa morte cardiaca''. ''Tale quadro -
chiarisce Trepiccione - è comune a molte altre tubulopatie
renali, ovvero malattie caratterizzate da particolari
alterazioni della funzione renale, ma in questa famiglia si
associava ad alterazioni cardiache presenti già in giovane età e
molto severe, fino ad avere bisogno di un trapianto cardiaco''.
Il primo passo è stata l'identificazione, nei membri di
questa famiglia, di una particolare mutazione a carico di un
gene chiamato Rragd di cui erano già state descritte altre
mutazioni associate a tubulopatia renale con cardiomiopatia
dilatativa.
"Studi precedenti condotti nel mio laboratorio - spiega il
professor Ballabio - avevano già dimostrato che la proteina
codificata da questo gene (RagD) rappresenta un importante
regolatore di altre molecole fondamentali per la cellula:
mTORC1, un complesso proteico in grado di 'sentire' le
condizioni ambientali della cellula, e Tfeb, coinvolto nel
controllo dello smaltimento dei rifiuti cellulari, a sua volta
regolato da mTorc1."
"Grazie ai nuovi esperimenti condotti al Tigem abbiamo capito
- precisano Sambri e Ferniani - che le mutazioni di RagD
responsabili della malattia rendono questa proteina sempre
'attiva"', il che a sua volta comporta un'alterazione
dell'attività di mTorc1 e di Tfeb, condizionando in modo
significativo varie funzioni cellulari necessarie al normale
funzionamento del tessuto renale e cardiaco". In particolare, le
cellule rispondono in modo difettoso a diversi stimoli
ambientali, innescando una cascata di cambiamenti che
contribuiscono all'insorgenza della tubulopatia renale e della
cardiomiopatia. Ora l'ipotesi di lavoro è che il ripristino
della funzione di Tfeb potrebbe rappresentare un'efficace
strategia terapeutica per questa malattia e per altre forme di
tubulopatia renale e cardiomiopatia non associate a mutazioni di
RagD, ma che potrebbero dipendere da mutazioni di altri geni
coinvolti nella regolazione di mTorc1 e Tfeb.
"Nel frattempo - informa Trepiccione - è nata una
collaborazione internazionale con altri centri che seguono
pazienti affetti da questa condizione, al fine di definire, in
tempi brevi, terapie efficaci".
Lo studio è frutto di importanti collaborazioni nazionali e
internazionali con i gruppi di Giancarlo Parenti dell'Università
Federico II, Vincenzo Nigro dell'Università della Campania
"Luigi Vanvitelli" e Leopoldo Staiano dell'istituto di Ricerca
Genetica e Biomedica-IRGB (CNR) di Milano, tutti e tre anche
ricercatori Tigem, Milena Bellin dell'Università di Leiden e
Padova, Lukas Huber dell'Università di Innsbruck e Carlo De
Virgilio dell'Università di Fribourg. I risultati sono stati
pubblicati sulla rivista Nature Communication, che lo ha
annoverato tra i migliori lavori pubblicati nell'anno per l'area
di ricerca clinica e traslazionale. "Una dimostrazione di quanto
sia importante per tutta la comunità scientifica", conclude
Ballabio.
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